Was kommt nach Metformin? Eine leitliniengerechte orale Kombinationstherapie sollte gut wirken und Hypoglykämien sowie eine Gewichtszunahme verhindern. Eigenschaften, die den DPP-4-Inhibitor Saxagliptin als Metformin-Partner in den Vordergrund rücken, wie Experten auf einem Symposium deutlich machten. In der Praxis wird so die gesamte Glukosetriade aus Nüchternblutzucker, postprandialen Spitzen und HbA1c positiv beeinflusst.

Bleibt das HbA1c von Typ-2-Diabetikern über Jahre zu hoch, entwickeln sich Gefäßschäden, und das Risiko für mikro- und makrovaskuläre Komplikationen steigt an, erläuterte Prof. Stephan Matthaei, Quakenbrück, Koordinator der Leitline der Deutschen Diabetes-Gesellschaft (DDG), auf dem Symposium „Diabetes in Wissenschaft und Praxis“ von Bristol-Myers Squibb und Astra-Zeneca vom 25. bis 27. März 2011 in Hamburg.

Daher empfehlen die DDG-Leitlinien (1) eine frühzeitige Therapie mit einer normnahen Blutzuckereinstellung von Anfang an. Jedoch wird dort betont, dass der Blutzucker möglichst sicher gesenkt werden muss: „Man sollte einen HbA1c-Wert unter 6,5 % erreichen – aber unter Vermeidung von Hypoglykämien und ausgeprägter Gewichtszunahme.“

Denn Unterzuckerungen seien Prädiktoren für eine erhöhte Mortalität, wie etwa die VADT-Studie gezeigt habe. „Jede schwere Hypoglykämie sollte vermieden werden“, sagte Matthaei. Dabei ist das Risiko vom Therapiealgorithmus abhängig, so der Experte am Beispiel der ADVANCE-Studie, in der eine strikte Blutzuckereinstellung ohne vermehrte Unterzuckerungen erzielt wurde (2): „Man kann sehr wohl gute Werte ohne schwere Hypoglykämien erreichen“, so der Experte.

DPP-4-Hemmung als günstige Kombination im Algorithmus
In den DDG-Leitlinien werden ab der Diagnose eine Ernährungsumstellung, Bewegung und Metformin empfohlen. Kann das HbA1c so nicht ins Ziel gesenkt werden, soll früh eine orale Kombinationstherapie gewählt werden. „Unter den aufgelisteten Optionen ist die DPP-4-Inhibition sicherlich günstig, weil hier kein Hypoglykämierisiko besteht und die Gewichtsentwicklung mindestens neutral ist“, so Matthaei. Andere Optionen können weniger vorteilhaft sein, erläuterte er: So erzeugten Sulfonylharnstoffe gerade im Zielbereich häufig Hypoglykämien, da sie die Insulinsekretion unabhängig vom Blutzuckerspiegel erhöhten.

Die Folge: Je näher man mit der Kombination Sulfonylharnstoff plus Metformin ins Blutzuckerziel kommt, desto höher ist die Mortalität, ergab eine britische Untersuchung (3). „Daher macht eine sicherere Therapie z. B. mit DPP-4-Hemmern Sinn“, schloss Matthaei. Auch das deutsche Register DiaRegis (siehe Kasten) belegt „eine Assoziation zwischen Hyoglykämien und Sulfonylharnstoffen“, ergänzte der Kardiologe Dr. Anselm Gitt, Ludwigshafen.

Physiologisches Wirkprinzip
Warum sich DPP-4-Inhibitoren so gut als Kombinationspartner von Metformin eignen, sobald dieses alleine nicht mehr ausreichend das HbA1c senkt, erklärte Prof. Rüdiger Göke, Diabetologe aus Kirchhain. DPP-4-Inhibitoren hemmen den Abbau des Darmhormons GLP-1. Dieses setzt Insulin frei und hemmt Glukagon, wodurch der Blutzucker sinkt. GLP-1 wirkt nur nach Mahlzeiten, weshalb DPP-4-Inhibitoren keine Hypoglykämien verursachen – „ein physiologisches Wirkprinzip“, betonte Göke. Als weitere Vorteile nannte er die gute Verträglichkeit und Wirksamkeit sowie die Gewichtsneutralität. „Imment wichtig“ sei, dass von DPP-4-Inhibitoren keine Hypoglykämiegefahr ausgehe.

Der DPP-4-Inhibitor Saxagliptin (Onglyza™) zeichne sich durch seine „gute 24-Stunden-Wirkung“ aus, so Göke. Als Add-on zu Metformin senkt Saxagliptin zuverlässig in allen Subgruppen das HbA1c: „Auch Patienten über 65 Jahren, höherem HbA1c und längerer Erkrankungsdauer sprechen an – Vorraussetzung ist ein noch funktionierender endokriner Pankreas.“ So reduzierte in einer Studie über 24 Wochen einmal täglich Oral 5 mg Saxagliptin plus Metformin das HbA1c stärker als Metformin alleine (- 0,69 vs. + 0,13 %-Punkte) (4).

Studiendaten über 102 Wochen belegen die lang anhaltende Blutzuckersenkung (5): „Auch nach zwei Jahren bleibt der Effekt erhalten“, so der Diabetologe. Nebenwirkungen lagen unter Saxagliptin auf Placeboniveau (4). In der Analyse des klinischen Studienprogramms ergaben sich keine Hinweise auf ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko und eine Langzeitstudie mit kardiovaskulärem Endpunkt läuft bereits, ergänzte Göke.

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